Michael Retsky våknet fra kirurgi til dårlige nyheter. Svulsten i tykktarmen hans hadde spredt seg til fire av hans lymfeknuter og penetrert i tarmveggen. Da Retsky viste patologirapporten til William Hrushesky, hans behandlende onkolog, utbrød doktoren "Mamma Mia."
"Michael hadde en gjennomsnittlig kreftsykdom," husker Hrushesky.
Retsky trengte ikke noen å fortelle ham sin prognose. Selv om han var utdannet som fysiker, hadde han byttet karriere til kreftforskning i de tidlige 1980-ene og tilbrakt mer enn et tiår med å modellere veksten av brystkrefttumorer. Under sin behandling, ble han med på et av de mest prestisjetunge kreftforskningslaboratoriene i landet.
Kjemoterapi: Standard og Brutal
I fravær av kjemoterapi var det en 80-prosent sjanse for tilbakefall. Selv med terapi var det en 50-prosent sjanse for at kreft ville komme tilbake. Standardbehandlingen var brutal. Seks måneder av den høyeste dosen kjemoterapi hans kropp kunne tåle, og etter det, ingenting annet enn håp.
Like mange kreftpasienter, hadde ikke Retsky mye som oddsen. I motsetning til de fleste kreftpatienter hadde han imidlertid kunnskapen til å stille spørsmål til dem. Hans egen forskning hadde sådd tvil om at standard kjemoterapi, som brukes over hele verden til å behandle kolon og noen brystkreft, var alltid den beste tilnærmingen. I samarbeid med Hrushesky utviklet de to en billig, lav-effekt kjemobehandling etter operasjon som droppet mindre doser av legemidlet inn i kroppen over en lengre periode.
Seksten år senere og kreftfri, kan Retsky ikke være helt sikker på at behandlingen kurert ham, men han tror det trolig gjorde. Tallrike laboratorie-, dyre- og små menneskelige studier tyder på at lavdose, kontinuerlig kjemoterapi holder løfte om krympende svulster og forebygger kreftens gjentakelse. Men neste skritt - å teste hva Retsky gjorde i en stor klinisk prøve - er et langvarig bilde av hvordan kreftbehandlingene utvikles i dag.
Ta Michelle Holmes, lektor i medisin på Harvard Medical School. Hun har prøvd i årevis for å samle inn penger til studier av effekten av aspirin på brystkreft. Dyrestudier, in vitro-eksperimenter og analyse av pasientresultater tyder på at aspirin kan bidra til å hemme brystkreft fra å spre seg. Likevel synes hennes jevnaldrende på vitenskapelige rådgivende styrelser uinteressert, sier hun.
"Av en eller annen grunn kan et stoff som kunne patenteres få en randomisert prøve, men aspirin, som har fantastiske egenskaper, blir uutforsket fordi det er 99 cent på CVS," sier Holmes.
New Blockbuster Cancer Drugs koster milliarder å utvikle
I økende grad satser Big Pharma på nye kramperkreftmedisiner som koster milliarder å utvikle og kan selges for tusenvis av dollar en dose. I 2010 toppet hvert av de beste 10-kreftmedisinene mer enn $ 1 milliarder i salg, ifølge Campbell Alliance, et helsevesenet konsulentfirma. Et tiår tidligere, gjorde bare to av dem. Etterlatte er billige alternativer - terapier som Retsky eller eksisterende off-label medisiner, inkludert generics - som har vist noen fordeler, men har ikke nok fortjenestepotensiale for narkotikabedrifter å investere i å forske på dem.
De nyere stoffene har i noen tilfeller vist dramatiske livsforlengende resultater for pasienter. Likevel er kreft fortsatt den nest vanligste dødsårsaken i USA etter hjertesykdom, og dreper om 580,000-folk om året. Verdensomspennende forekommer 60 prosent av alle dødsfall i kreft i utviklingsland, der eksperter sier at forekomsten av sykdommen vokser raskt, og det er et desperat behov for rimelig omsorg. Det har lagt til rette for en aktiv debatt om hvorvidt innsats for å bekjempe kreft - og hvor å sette knappe forskningsdollar - må bli omtalt.
Vinner vi krigen mot kreft?
"Hvis vi vinne krigen mot kreft, vinner vi ikke så fort," sier Vikas Sukhatme, fakultetskansler i Harvard for akademiske programmer ved Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston og Victor J. Aresty professor i medisin ved Harvard Medical School.
Sukhatme og hans kone Vidula, en epidemiolog, er blant de som prøver å gjøre noe med det. De har spyttet en ny ideell, Global Cures, for å fremme alternative behandlinger som er usannsynlig å tiltrekke seg kommersiell interesse fra narkotikafirmaer.
Global Cures kaller disse forlatte terapiene, " økonomiske foreldreløse. "For å hjelpe pasienter og deres leger, produserer nonprofitene rapporter som forklarer vitenskapen bak lovende foreldrelaterte terapier - de som har vist seg å være meriterte i dyreforsøk og begrensede menneskelige data. Og Global Cures har også satt seg et mer utfordrende mål - å finne pengene til kliniske forsøk.
I et eksempel undersøker Retsky og et team av samarbeidspartnere om en billig dose av en generisk smertestillende middel før brystkreftkirurgi kan redusere dødelige tilbakefall av sykdommen. Hvis resultater i en liten retrospektiv studie av 327-mastektomi-pasienter i Europa skulle bære, kunne det anti-inflammatoriske stoffet ketorolak redde tusenvis av liv i året alene i USA, har Sukhatme estimert.
Dataene bak behandlingen er imidlertid bare suggestive, og det er nødvendig med mer testing. Retsky og hans kolleger har ikke vært i stand til å øke millioner av dollar. En storforsøk vil trenge å gjøre en reell beslutning, delvis fordi ingen narkotikabedrifter har incitament til å finansiere en slik studie, sier de.
Uten bekreftelse av store menneskelige forsøk, er leger motvillige til å godkjenne pasientens bruk av foreldrelaterte terapier, selv i tilfeller der det ikke er noe annet å tilby. Det er en utfordrende samtale når en pasient foreslår en alternativ medisinering til en lege, som til tross for å ha muligheten til å foreskrive off-label, ikke vil risikere å gjøre situasjonen verre. "Det grenser til å krysse linjen mellom god bevisbasert medisin og bare prøver å håndtere desperate håp om desperate pasienter," sier Allen Lichter, administrerende direktør i American Society of Clinical Oncology. Likevel anerkjenner Lichter at det er økonomiske foreldreløse som ikke får anmeldelsen de fortjener.
Det økonomiske foreldreløse problemet peker på et dypere problem med hvordan kreftmedisiner utvikles. Farmasøytiske selskaper eksisterer for å tjene penger og kan ikke forventes å dekke mange viktige forskningsområder som går uutforsket, sier Larry Norton, nestleder i brystkreftprogrammer ved New Yorks Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Det er et gap i system.
"Den største utfordringen vi har i dag, er ikke nødvendigvis vitenskapen," sier Norton, "det skaper en forretningsmodell som gir mening."
Spørsmål om forskningen
Kreftoverlevende Michael Retsky er blant en gruppe forskere som undersøker et billig smertestillende middel som kan forhindre tilbakefall av brystkreft, men mangler det kommersielle potensialet for å få en stor klinisk prøve. (Matthew Healey for ProPublica)
I 1993, omtrent et år før Retsky fikk sin tyktarmskreftdiagnose, deltok han i en brystkreftkonferanse i Europa. En italiensk forsker ved navn Romano Demicheli presenterte data fra en tiår lang studie av brystkreftpatienter. Demicheli hadde også vært en fysiker, men hadde byttet til onkologisk forskning etter at kona hans døde av Hodgkin lymfom i 1976. Som Retsky tvilte Demicheli den dominerende oppfatning av hvordan kreftformede tumorer vokser.
I en landemerkeundersøkelse fra 1960s hadde Anna Laird ved Argonne National Laboratory publisert forskning viser at svulstveksten var forutsigbar. De startet raskt, vokste til en nesten eksponensiell hastighet og deretter bremset, skrev hun. Mer enn 500 vitenskapelige papirer sitert Laird. Basert delvis på disse studiene ble kjemoterapi utviklet for å angripe svulster aggressivt i tidlig vekststadium da de antakeligvis ville være mest sårbare.
Retskys undersøkelse av dataene hadde overbevist ham om at det ikke var noe lineært om tumorvekst. I stedet fant han at de utviklet seg urettmessig og noen ganger opplevde dvalevilkår før gjenopptakelse. Demichelis presentasjon ga en annen innsikt i utviklingen av svulster.
Data fra Istituto Nazionale dei Tumori i Milano, hvor Demicheli er en seniorforsker, viste To forskjellige mønstre av tilbakefall i en prøve av 1,173 italienske kvinner som hadde gjennomgått brystkreftoperasjon, men ingen ekstra behandling. En gruppering av tilbakefall kom rundt 18 måneder etter operasjonen, og en andre mindre oppskåret opp rundt 60 måneder.
På samme konferanse så Retsky en presentasjon av Michael Baum, professor ved kirurgi ved University College London, som senere ble president for British Oncological Association. Baum, ser på britiske databaser, hadde kommet til en lignende konklusjon: Det var to forskjellige bølger av etter-kirurgisk brystkreft-gjentakelse.
I løpet av de neste årene møtte mennene og begynte å sparke rundt de åpenbare spørsmålene: Hva forårsaket den første bølgen av tilbakefall? Og hva betydde det for kreftbehandling?
Et tredje spørsmål svømte uuttalte over samtalen: Hvem ville betale for å finne ut?
Vis meg pengene
Å skape et innovativt nytt stoff - inkludert alt fra tidlig forskning til sent stadiumsforsøk - koster i gjennomsnitt $ 1.3 milliarder, ifølge Tufts Center for studiet av narkotikautvikling. Næringsmiddel- og narkotikastyrelsen har tatt skritt for å fremskynde prosessen for godkjenning av kreftmedisiner. Likevel er stoffutviklingen i USA, selv når den er finansiert delvis av skattebetalers dollar og oppmuntret av føderale byråkratier, ikke rettet mot rimelige alternative behandlinger.
Størstedelen av finansieringen av den amerikanske regjeringen dedikerer til forskning på sykdommer som kreft går til grunnvitenskap og tråkkes gjennom National Institutes of Health (NIH). Det er forskning som ikke kan gjøres, men for skattebetalers investeringer. Føderale dollar bidro til å produsere slike vitenskapelige gjennombrudd som det menneskelige genomprosjektet.
NIH, spesielt gjennom National Cancer Institute, bidrar til om lag 15 prosent av alle kliniske studier relatert til kreft, men beløpet det gir er i tilbakegang. I 2012 brukte NCI $ 754 millioner på kliniske forsøk, eller nesten $ 100 millioner mindre enn i 2008. For å utnytte pengene, finansierer NCI sjelden en hel prøve fra seg selv. Byrået samarbeider i stedet med farmasøytiske selskaper eller akademiske institusjoner, og de forsøkene som NCI støtter, er vanligvis for nye stoffer, ikke for å gjenopprette eksisterende. Av 1,785-forsøkene støtter byrået for øyeblikket, bare 134 er for de større og kostnadseffektivere sentrale menneskelige forsøk som kalles fase III.
NIH anerkjenner at kommersiell rusmiddelutvikling har sine begrensninger. For eksempel, et nytt NIH-program retter seg mot hvilke forskere som kalles "Death of Death". Dette området omfatter forskningen som kommer før viktige menneskelige studier, hvor behandlinger ofte slipper for mangel på finansiering eller oppmerksomhet. Et NIH-pilotprosjekt oppfordrer narkotikabedrifter til å la forskere studere stoffer som er patentskrevet, men ikke lenger utforskes. I 2013 ga NIH $ 12.7 millioner fordelt på ni prosjekter. Innsatsen fokuserer ikke på rimelige alternativer som kunne bli gjort tilgjengelig raskt, ifølge John McKew, fungerende vitenskapelig direktør for preklinisk innovasjon ved NIHs Nasjonalt Senter for Fremme Translationell Vitenskap.
Holmes, professor i Harvard, sier at penger setter dagsorden for utvikling av kreftbruk. "Hva er vitenskapelig og sexy er drevet av det som kan tjene penger," sier hun, "og det blir normen."
Aspirin kan forbedre overlevelse og redusere gjentakelse av visse kreftformer
I september 2013 lanserte British Health Service a randomisert aspirinforsøk, noe Holmes har slitt med å gjøre i USA. Forsøket, som vil løpe gjennom 2025 og involvere tusenvis av pasienter, ser på om aspirin tatt etter standard kurativ behandling kan forbedre overlevelse og redusere tilbakefall av bryst, kolorektal, prostata og gastroøsofageal kreft.
En oppsummering av forsøket forklarer at bekymringer om toksisitet, særlig risikoen for blødning, er blant årsakene til at aspirin ikke er studert for primær forebygging av kreft. For pasienter som allerede har blitt behandlet, kan potensiell fordel som oppfølgingsbehandling imidlertid oppveie risikoen. Hvis aspirin er vist å virke, kan det bli implementert i både ressursrike og ressursfattige land, og det vil få stor effekt, og forbedre kreftutfallet over hele verden, sier sammendraget.
Lavprisalternativer som aspirin må kjempe for behandling i et vitenskapelig samfunn som produserer effektive kreftmedikamenter som kan styre $ 100,000 eller mer for et behandlingsforløp. De økende prisene på disse stoffene bekymrer mange som er involvert i kampen mot kreft. Noen av de nye stoffene vil til slutt bli brukt i kombinasjon, et skritt som kan presse kostnaden for behandling i hundretusen, sier Lichter.
"Det er et punkt der ligningen bryter ned, og du kan ikke støtte hele behandlingsprosessen lenger," sier han. "Vi må ha et miljø der vi kan få nye medisiner til en pris som gjør at vi kan bruke disse stoffene, og tillater at disse selskapene som har investert i dem, høster profitt. Men hvordan vi kommer herfra er det ikke klart. "
Narkotikabedrifter: Det har vært "vesentlige fremskritt i kampen mot kreft"
Den farmasøytiske forskningen og produsentene av Amerika, den største handelsgruppen som representerer verdens beste narkotikabedrifter, nektet å kommentere økonomiske foreldreløse. En talskvinne for gruppen ga en hvitt papir Det gjør at det har vært "vesentlige fremskritt i kampen mot kreft". Virkningen av nye stoffer tar år å fullt ut realisere, og terapier som utvikles for enkle indikasjoner kan til slutt være nyttige for andre kreftformer, sier avisen.
"Det er viktig å huske på at nyskapende medisiner er det som gir den neste generasjonen generiske medisiner, sier Sally Beatty, et talskvinne for stofffirmaet Pfizer, i en epostmelding fra selskapet.
Det overordnede fokuset på utvikling av kreftmedisin i dag er på "målrettede terapier" som er både innovative og lukrative. Disse stoffene blokkerer veksten og spredning av kreft ved å forstyrre bestemte molekyler som er involvert i tumorvekst. Å mote disse målrettede terapiene innebærer kostbare molekylære og genetiske eksperimenter, men når patentert er investeringen, kan den omdanne seg til enormt narkotikabedrift.
Det sveitsiske multinasjonale selskapet Novartis opprettet et av de første målrettede stoffene. Gleevec behandler myeloide leukemi og har endret en terminal sykdom til en kronisk for mange pasienter. I 2012 hadde Novartis $ 4.7 milliarder i globalt salg fra Gleevec. I fjor godkjente FDA sin bruk for en annen type leukemi som rammer barn. Novartis avslått en forespørsel om å kommentere spørsmålet om økonomiske foreldreløse.
En delmengde av målrettede terapier innebærer å stenge muligheten for kreftceller til å unngå kroppens immunrespons. Immunoterapi, som behandlingene kalles, ble lenge sett som en mislykket tilnærming til de siste molekylære gjennombruddene. Nå løfter løftet om immunterapi opp aksjekursene på flere selskaper som utvikler stoffer langs disse linjene.
En av de første til å få et stoff i denne klassen til markedet var Bristol-Meyers Squibb, med Yervoy. Selv om stoffet bare er godkjent for avansert melanom, en aggressiv hudkreft, brutt den $ 960 millioner i fjor. Et behandlingsforløp går for rundt $ 120,000. Bristol-Meyers nektet også en anmodning om å kommentere spørsmålet om økonomiske foreldreløse.
Noen av de økonomiske forældrene Global Cures identifiserer antas å øke immunresponsen mot svulster. Uten mer studier er det vanskelig å isolere nøyaktig hvorfor de driver den måten de gjør. Vidula Sukhatme sier dette er en av de viktigste klagerne hun og hennes ektemann mottar fra forskere som er uenige med deres tilnærming. "De kaller dem" skitten medisin, "sier hun. "De sier," Hele verden går mot målrettede terapier, og du går bakover. ""
Sukhatme mener at det som betyr noe mer enn en forståelse av den presise mekanismen er om et stoff virker. Det er mulig at disse alternativene kan ha synergistiske effekter som ikke kan reduseres til et enkelt molekylært mål, sier hun.
Minimere de skadelige effektene av kjemoterapi
Til og med før kreftdiagnosen hadde Retsky gravd ut de originale Laird-papirene fra medisinsk bibliotek på Penrose Hospital i Colorado Springs, hvor han var professor ved University of Colorado. Den første studien var basert på observasjoner av svulster i bare 18 gnagere og en kanin. Tidligere studier motsatte funnene.
Etter Retsky veide beviset, bestemte han seg for ikke å risikere sin gjenoppretting på standard kjemoterapi. I januar 1995, etter operasjon for å fjerne sin svulst, var Retsky klar for behandling. Likevel var han ingen lege. En onkolog ville trenge tilsyn.
Retsky funnet Hrushesky, en kreft lege som delte sin praksis mellom Department of Veterans Affairs Albany Stratton Medical Center i New York og et annet lokalsykehus. Hrushesky hadde jobbet med National Cancer Institute som gjorde terapivurdering og hadde fått oppmerksomhet for en teori om at de dårlige effektene av kjemoterapi kunne minimeres basert på tidspunktet på dagen det ble administrert. For å imøtekomme pasientene som fikk kjemoterapi i ulike timer, brukte Hrushesky en pumpe som opererte automatisk. Han ga også lave doser chemo til pasienter med kreft i sen fase, hvis kropper ikke kunne tåle konvensjonell høydosisbehandling. Seks år senere vil tilnærmingen bli kalt "metronomisk terapi" av en annen forsker.
Da han satt i Hrusheskys venterom, spurte Retsky hvordan onkologen ville hilse på hans ukonvensjonelle forslag. Hrushesky kom ut i cowboy støvler og fortsatte å riste hånden til hver pasient i rommet. Retsky likte ham umiddelbart.
I terapien mottok Retsky lave doser av et standard kjemoterapeutmiddel som ble kalt Fluorouracil (5-FU) gjennom en pumpe mens han sov om natten. Hullet i brystet der stoffet rømmet krevde noe fussing, men det var ingen ubehag. Behandlingen varer to og et halvt år, en periode som Retsky valgte basert på hans estimater av tumorvekst og mengden kjemo som trengs. Til sammen mottok Retsky en større dose 5-FU enn den standardkonsentrasjonsbehandling. Foruten noen få blodblærer i munnen og svak hudkreft på hendene, opplevde Retsky ingen av de verste kjemo-bivirkningene, som kvalme, tretthet og håravfall, sier han og Hrushesky.
Under sin behandling tok Retsky en jobb med forskningsteamet til Dr. Judah Folkman, en kjent kreftforsker, der Boston-laboratoriet førte til nye forståelser av hvordan tumorer vokser. Retsky sier at han og Folkman, som siden har dødd, dro til et møte med en toppforsker ved Dana Farber Cancer Center i Boston, en av de fremste kreftbehandlingssentrene i landet, for å kaste ut en utforskning av metronomisk terapi.
Ingen var interessert. Retsky sier at de ble fortalt at det var mest sannsynlig at operasjonen i stedet for oppfølgingen hadde stoppet kreft. Det er ikke en urimelig respons, sier han. Uten mer forskning er det ingen måte å vite sikkert.
Metronomisk Terapi: En Quintessential Financial Orphan
Metronomisk terapi er en kvintessiell økonomisk foreldreløs, sier Vikas Sukhatme. Det har noen lovende data bak den, men hvorfor det ser ut til å fungere er ikke godt forstått. Retsky brukte en relativt billig generisk. Uavhengige forskere i Canada, Europa og India utforsker lignende rimelige agenter med metronomisk terapi. Lavprisen gir lite incitament til farmasøytiske selskaper å undersøke, men gjør det til en kilde av stor interesse for utviklingsverdenen.
I 2000 publiserte Folkmans forskere en dyreundersøkelse av metronomisk terapi og fant at det syntes å begrense tumorvekst. Omkring samme tid, gjorde en kreftforsker i avdeling for medisinsk biofysikk ved University of Toronto, Robert Kerbel, et dyrstudium som nådde lignende konklusjoner. Tilfeldige humanstudier som involverte hundrevis av europeiske og japanske pasienter som gjennomgikk en metronomisk behandling, har vist forbedret overlevelse.
Tilnærmingen står fortsatt overfor hindringer utover bare usikkerheten om hvordan det fungerer. En teori, sier Kerbel, er at metronomisk terapi utløser en immunrespons i tillegg til kjemos tradisjonelle toksiske effekt på kreftceller. Men å finne en riktig dose er utfordrende, og det er etikk for å involvere pasienter med tidlig stadium kreft, sier han. En forsøk kan unødvendig forstyrre pasientene, enten ved å utsette dem for et giftig stoff de ikke trenger eller forårsaker at de avstår fra en bedre etablert behandling.
Likevel, en fransk pediatrisk onkolog, Nicolas André, prøver å fremme metronomisk terapi i utviklingsland og har organisert en foundation å betale for studier. "Vil vi noen gang kunne behandle kreft for US $ 1 om dagen?" spør han i et nylig papir. "Svaret kan være et absolutt ja, forutsatt at vi oppfordrer til vitenskapelig forskning og kliniske studier på metronomiske behandlinger."
Retsky er mindre sikker på at metronomisk terapi ved hjelp av 5-FU på tidlig stadium kolonkreft noen gang vil få forsøk i USA. "Legemidlet var billigere enn sterilt vann," sier han, "så ingen farmasøytisk selskap ville bruke millioner av dollar til å teste det om det ikke var økonomisk belønning."
The Mammography Paradox: Kontroversielt Fenomen
Dataene som førte til Retsky og hans kollegaer for å gjenkjenne de to bølgene av tilbakefall og den uregelmessige veksten av svulster, førte dem også til den voldsomme striden om brystkreft i de siste 20-årene: Når skal kvinner ha mammogrammer?
En av hans samarbeidspartnere, Baum, hadde hjulpet med å etablere mammografiprogrammet for Englands nasjonale helsetjeneste i 1980s. Tanken bak den var selvsagt. Fang svulsten tidlig. Redd et liv. Men resonnementet ga bare mening hvis tumoren vokste på en lineær, forutsigbar måte.
Det var også mulig, Baum teoretisert, at svulstene aldri ville komme fremover; de kan forbli sovende i lange perioder eller, mindre sannsynlig, kunne til og med krympe. Ved 1990s hadde studier begynt å foreslå at mammogrammer, for yngre kvinner, ikke var nyttige og muligens skadelige. Kvinner i deres 40-er som fikk mammogram, hadde en litt høyere dødelighet enn kvinner som ikke gjorde det. Kalt "mammografi paradoks", forblir fenomenet kontroversielt. Baum konkluderte med at penger ville bli brukt bedre på behandling enn mammografi.
Tannhjulet for å behandle aggressiv brystkreft når den migrerer til en annen del av kroppen forblir begrenset. Flertallet av de omtrentlige 40,000 amerikanske kvinnene som dør fra brystkreft årlig gjør det når kreften kommer til syne i en annen del av kroppen etter operasjonen. Det er ingen kur når sykdommen har gått metastatisk, ifølge en rapport fra Department of Defense Breast Cancer Research Program. Median overlevelsesperioden for metastatisk brystkreft er ca. tre år, et tall som ikke er statistisk endret i to tiår.
Har brystkreft kirurgi årsak tilbakefall?
I 1997 publiserte Retsky og Demicheli et papir som tyder på at det kan være selve brystkreft kirurgi som forårsaket den første bølgen av tilbakefall de hadde identifisert. En datasimulering basert på data fra italienske kvinner Demicheli hadde studert antydet at fjerning av en primær brysttumor fra premenopausale kvinner med kreft i en lymfeknute utløste en kreftvekst andre steder i omtrent 20 prosent av tilfellene. Noen år senere sa Baum at matematikken bak svulstveksten så mer ut som kaosteori enn noe annet. Han foreslo også at kirurgi kan spille en rolle i brystkreft-tilbakefall. Trioen, så vel som Folkman og andre forskere i sin gruppe, publiserte flere flere papirer på samme linje, men det var ikke før 2005 at deres teorier kom inn i mainstream.
"Vi kjørte ikke til aviser og utstedte pressemeldinger," sier Retsky. "Vi så bare på dataene og presentert det til våre kolleger i det vitenskapelige samfunn."
I 2005, Retsky, Demicheli og Hrushesky publiserte en rapporterer i det internasjonale journalen for kirurgi som tilbød kirurgi som en teori for å forklare både mammografi paradoks og første tilbakefall bølge. Papiret foreslo ikke at kvinner skal gå i kirurgi - bare at dataene foreslo et behov for mer forskning. Men denne gangen brakte en artikkel om deres rapport i The Wall Street Journal ideen til det bredere publikum, hvor det ble pilloried som farlig fordi det kan skremme kvinner fra et viktig behandlingsalternativ.
Korrelasjon mellom betennelse og kreftvekst
Hva akkurat koblet kirurgi og kreftoppkomsten forblir et mysterium for Retsky og hans medarbeidere, som foreslo og kasserte ulike hypoteser. På denne tiden var Retsky foreleser ved Boston's Children's Hospital og Harvard Medical School og forfatteren av flere vitenskapelige papirer. Han ble bedt om å gjennomgå en case study ut av Libanon som hadde sitert sitt arbeid. Det beskrev en pasient med avansert kreft som hadde rammet hodet. Tumorer hadde vokst på stedet av blåmerke. Retsky kunne ikke forklare hvorfor, men en kollega på Folkman-labet foreslo at han så på betennelse. Dyrestudier viste en sammenheng mellom betennelse og kreftvekst. Og kirurgi forårsaket også betennelse.
Derfra økte ideen om at betennelse i seg selv kunne være en tilrettelegger for metastatisk vekst. Retsky og hans kolleger teoretiserte at handlingen med å skape sår i kirurgi spurte kroppen til vekst som en del av helbredelsesprosessen. Dette igjen kan spre kreftcellene. Hvis dette var sant, måtte inngrep for å redde brystkreftpasienter begynne før operasjonen, konkluderte forskerne.
I 2010 kom Retsky og hans medarbeidere på en papir publisert i journalen til International Anesthesia Research Society av en belgisk-basert anestesiolog ved navn Patrice Forget. Han hadde sett på tilbakevendende data fra en belgisk kirurg som hadde brystkreftpatienter hadde fått ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) før operasjonen i håp om at de ville redusere postoperativ smerte. Blant de NSAID som ble brukt var ketorolak.
Etter operasjonen fikk pasientene standard behandling av kjemoterapi, radioterapi og endokrin terapi. Studiestørrelsen var liten - 327-pasienter som hadde gjennomgått mastektomi mellom februar 2003 og september 2008. Av disse hadde 175 fått ketorolak.
Glem at cancer oppstod hos 17 prosent av pasientene som ikke fikk ketorolak og bare 6 prosent av de som gjorde det. Foreningen var statistisk signifikant og holdt opp selv når den ble justert for alder og andre egenskaper. Det var ingen effekt for de andre NSAIDene, selv om det kanskje har vært en funksjon av ikke nok pasienter som prøver dem, sier Glem.
Klinisk bevis fra studier hos dyr og tilbakevendende hos mennesker eksisterte allerede, noe som tyder på at NSAID kan bidra til å begrense tumorvekst. Minst en annen stor retrospektiv studere publisert i den fagfellevurderte tidsskriftet Cancer Causes & Control rapporterte at NSAIDs kan begrense gjentakelser av brystkreft. Glemte visste ikke hvorfor ketorolac kan fungere bedre enn andre NSAIDs, selv om han postulerte forskjellige teorier.
Ketorolac, en generisk, betraktes som et relativt ikke-toksisk legemiddel. Ingen enkelt selskap eier det. Legemidlet kan koste så lite som $ 5 en dose og kan bare være nødvendig en gang før brystkirurgi. Retsky sier at en stor klinisk prøve i India kunne gi en bedre pasientpopulasjon for studier og bli gjort for så lite som noen få millioner dollar. Men fordi det er så billig, tilbyr ketorolak lite i veien for profittinnsats.
Retsky møtte Brandy Heckman-Stoddard, programleder for bryst- og gynekologisk kreftforskningsgruppe for National Cancer Institute. Hun hadde sett en av hans presentasjoner på en vitenskapelig konferanse og hadde vært fascinert. "Retskys arbeid er veldig provoserende, men det er vanskelig å tro at et slikt kort løpetid av NSAID under kirurgi kan ha en så dramatisk effekt på tilbakefall," sier hun.
Sloan-Ketterings Norton er også klar over Forges papir på ketorolak, men han advarer om at det er for mange potensielle variabler for å trekke endelige konklusjoner fra en enkelt retrospektiv studie. Selv om det ikke ville være hans førstevalg for undersøkelse, mener Norton at effekten av ketorolak og andre NSAIDs på brystkreft er verdt å utforske og er de typer forskning som det ikke er noen forretningsmodell. "Er det en verdig hypotese å teste?" han sier. "Ja, jeg tror det er."
Å gi pasienter ketorolak før kirurgi er ikke uten risiko. I noen tilfeller kan det føre til blødning. Det er et legitimt problem, sier Vikas Sukhatme, og en som kirurger måtte forstå. Glem notater som et amerikansk samfunn av anestesiologer rapporterer godkjenner ketorolac bruk for smerte før operasjonen.
National Cancer Institute anslår den nåværende årlige kostnaden for behandling av brystkreft i USA på omtrent $ 19 milliarder. Hvis en enkelt innsprøytning av lavprismedisin kunne spare liv og sette seg i disse kostnadene, beklager Vikas Sukhatme at det er verdt å investere i endelig forskning om effektivitet og sikkerhet.
"Personlig, skal jeg velge et smertestillende legemiddel [å ta før] brystkreft kirurgi, ville jeg velge ketorolak, sier Demicheli. "Men det er fortsatt et rimelig valg, ikke et vitenskapelig basert valg. For å løse spørsmålet er det nødvendig med minst en avansert, randomisert klinisk prøve."
Utbredt aksept vil ikke komme uten forsøk som gir legers tillit. Gauri Bhide, en samfunns onkolog i Boston-området som har konsultert Global Cures og tror på sitt oppdrag, sier at hun ikke ville foreskrive ketorolak. "Kirurger ville drepe meg," sier hun. "Inntil noen forteller dem at det er trygt å ta rett før kirurgi, kommer de ikke til å gjøre det."
Glemme prøver. Etter flere avslag spilte han sammen nok penger til en begrenset dobbeltblind prøve som begynte i fjor. En av giverne er en liten belgisk-basert stiftelse kalt Anticancerfondet. Som Global Cures har gruppen et dobbelt oppdrag å gi informasjon om alternative botemidler og oppmuntre til studiet. Det ble startet av en velstående europeisk eiendomsmegul, Luc Verelst, født av hans erfaring som forsøkte å hjelpe sin søster, som led av livmorhalskreft.
Likevel er Forges studie ikke stor nok til å være dispositive. "Det er en pilotstudie," sier Retsky. "Det er ikke laget for å bekrefte eller nekte [hvis stoffet fungerer]."
Penger for prøvelser har ikke kommet lett
Penger for prøvelser vil ikke komme lett. Retsky og hans samarbeidspartnere mottok et $ 600,000 flerårig forskningsbidrag i 2009 fra Susan G. Komen brystkreftfundamentet. Gruppen slått dem for penger til en klinisk prøve med ketorolak noen få år senere. Bare om 3 prosent av Koms kliniske prøveinvesteringer går til store, sluttfasestudier, ifølge en grunnskriver. Retskys gruppe gjorde det forbi første runde for finansiering fra forsvarsdepartementet, som har strømmet nesten $ 3 milliarder til brystkreftforskning siden 1992. Deretter ble penger til DOD-programmet sidelined av sekretessbudsjettbesparelsene mandatt av kongressen, ble Retsky fortalt.
En av stoffene Global Cures-høydepunktene har funnet støtte for en storforsøk - selv om det tok Pamela Goodwin, en kanadisk onkolog, mer enn et dusin år med bevilgningsskriving, møter og kliniske gjennombrudd fra andre forskere for å sammenkoble det som til slutt vil bli nær en $ 30 millioner studere.
Den mye brukte Type 2 diabetes stoffmetformin, en generisk som har vært assosiert med redusert brystkreftrisiko, er nå gjenstand for en 3,500-pasientprøve som involverer 300 medisinske sentre som Goodwin karakteriserer som bareben. NCI gir omtrent halvparten av finansieringen, hovedsakelig for de amerikanske baserte sentrene, med bidrag som også kommer fra kanadiske nonprofits og de britiske og sveitsiske regjeringer.
Gitt nylig nedslag i amerikanske statsmidler, mener både Goodwin og Dr. Lois Shepherd, seniorforsker med Klinisk forsøksgruppe i Canada, at det de har gjort, sannsynligvis ikke kan replikeres.
"Hvis denne forsøket var kommet for godkjenning i dag, er jeg ikke sikker på at det ville bli godkjent - og det har ingenting å gjøre med vitenskapen," sier Shepherd.
Sukhatmes håper at Global Cures kan tjene som matchmaker mellom forskere som vil gjennomføre forsøk på lovende alternativer og familiefund eller andre givere som kan finansiere dem. Gruppen planlegger også å bruke crowdsourcing for å samle inn penger fra pasienter og andre som kanskje vil donere til forsøk.
Pasientgrupper har blitt mye mer aktive i måten de nærmer seg finansieringen av forsøk, sier Kenneth Kaitin, direktør for Tufts Center for studiet av narkotikautvikling, som mener at forskningsgapet identifisert av Global Cures eksisterer på tvers av flere sykdommer.
"[Patienter] har en interessert interesse i å se produktet utviklet," sier han. "Målet deres er ikke å tjene mye penger, men å få [stoffene] ut."
Sukhatmes håper å skape en måte for pasientene å dokumentere på nettet de behandlingene de gjennomgår. Å utnytte opplevelsen av kreftpasienter er også et mål for det amerikanske samfunnet for klinisk onkologi, sier Lichter, konsernsjef. Samfunnet ønsker å kompilere og analysere pasientopplevelser landsdekkende for å gi bedre veiledning til pasienter og leger. "Det er mye kunnskap der ute, men det er låst opp i individuelle filer og poster," sier Lichter.
Vikas Sukhatme sier Retskys erfaring med sin egen kreft exemplifies hva Global Cures håper å gjøre. Retsky var en pasient som etter omhyggelig undersøkelse vedtok en økonomisk foreldreløs behandling og dokumenterte resultatet. Toksisiteten av behandlingen var ikke dårlig. Retsky gikk inn i det med øynene åpne og forsto avvikene. Selv om hans sak er langt fra avgjørende, hvis det var 50-folk som Retsky, hvis kollektive data viste sterke resultater, ville det bygge et grunnlag for videre studier, mener Sukhatme.
Selv om Retsky og hans samarbeidspartnere er frustrert om mangelen på fremgang på ketorolak, er de optimistiske at de vitenskapelige fremskrittene i gang, inkludert de nye målrettede terapiene, til slutt vil få en reell innvirkning. Likevel bekymrer de seg over at disse nye terapiene bare vil være tilgjengelige for de rike.
"Det er så dyrt at det får meg til å gråte," sier Baum, den britiske onkologen. "Jeg gråter for alle de fattige i verden som aldri vil få tilgang til slik behandling."
* Teksting av InnerSelf
Om forfatteren
Jake Bernstein er en forretningsreporter for ProPublica. Han ble omtalt i Best Business Writing i 2012 og 2013. I april 2011 ble Bernstein og kollega Jesse Eisinger tildelt Pulitzer-prisen for National Reporting for en serie historier om tvilsom Wall Street-praksis som bidro til å gjøre finanskrisen den verste siden den store depresjonen.
Anbefalt bok:
Vår stjålne fremtid: Trenger vi vår fruktbarhet, intelligens og overlevelse? - En vitenskapelig etterforskerhistorie ... av Theo Colborn, Dianne Dumanoski og John Peter Meyers.
Dette arbeidet fra to ledende miljøforskere og en prisbelønt journalist tar opp hvor Rachel Carson er Silent Spring forlatt, og ga bevis på at syntetiske kjemikalier kan ha opprørt våre normale reproduksjons- og utviklingsprosesser. Ved å true den grunnleggende prosessen som overlever overlevelse, kan disse kjemikaliene være usynlig undergraver menneskeheten. Denne undersøkende kontoen identifiserer måtene som forurensende stoffer forstyrrer menneskelig reproduksjonsmønster og direkte forårsaker slike problemer som fosterskader, seksuelle abnormiteter og reproduktive feil.
Klikk her for mer info og / eller å bestille denne boken på Amazon.
