Lydbølger vises som et svingende glødelys. natrot / Shutterstock.com

Hva om du ikke trengte kirurgi for å implantere en pacemaker på et feil hjerte? Hva om du kunne kontrollere blodsukkernivået uten injeksjon av insulin, eller dempe begynnelsen av et anfall uten en gang å trykke på en knapp?

Jeg og et team av forskere i mitt laboratorium på Salk Institutt takler disse utfordringene ved å utvikle en ny teknologi kjent som sonogenetics, evnen til å ikke-invasivt kontrollere aktiviteten til celler ved bruk av lyd.

Fra lys til lyd

Jeg er nevrovitenskapsmann interessert i å forstå hvordan hjernen oppdager miljøendringer og reagerer. Nevrovitenskapsmenn leter alltid etter måter å påvirke nevroner i levende hjerner slik at vi kan analysere utfallet og forstå både hvordan den hjernen fungerer og hvordan vi bedre kan behandle hjerneforstyrrelser.

Å lage disse spesifikke endringene krever utvikling av nye verktøy. I løpet av de to siste tiårene har go-to-verktøyet for forskere innen mitt område vært optogenetikk, en teknikk der konstruerte hjerneceller hos dyr kontrolleres med lys. Denne prosessen innebærer å sette inn en optisk fiber dypt inne i dyrets hjerne for å levere lys til målområdet.

Når disse nervecellene blir utsatt for blått lys, aktiveres det lysfølsomme proteinet, slik at hjernecellene kan kommunisere med hverandre og endre dyrets oppførsel. For eksempel kan dyr med Parkinsons sykdom være kurert av deres ufrivillige skjelvinger ved å skinne lys på hjerneceller som er spesialkonstruert, noe som gjør dem lysfølsomme. Men den åpenbare ulempen er at denne prosedyren er avhengig av kirurgisk implantering av en kabel i hjernen - en strategi som ikke lett kan oversettes til mennesker.

Målet mitt hadde vært å finne ut hvordan man kan manipulere hjernen uten å bruke lys.

Lydkontroll

Jeg oppdaget at ultralyd - lydbølger utenfor menneskets hørsel, som er ikke-invasive og trygge - er en flott måte å kontrollere celler på. Siden lyd er en form for mekanisk energi, regnet jeg med at hvis hjerneceller kunne gjøres mekanisk følsomme, så kunne vi endre dem med ultralyd. Denne forskningen førte oss til oppdagelsen av første naturlig forekommende proteinmekanisk detektor som gjorde hjerneceller følsomme for ultralyd.

Teknologien vår fungerer i to trinn. Først introduserer vi nytt genetisk materiale i funksjonshemmede hjerneceller ved hjelp av et virus som en leveringsenhet. Dette gir instruksjonene for disse cellene for å lage de ultralyd-responsive proteiner.

Neste trinn er å sende ut ultralydpulser fra en enhet utenfor dyrets kropp som retter seg mot cellene med de lydfølsomme proteinene. Ultralydpulsen aktiverer cellene eksternt.

Lydfrekvensområder for infrasound, hørbare og ultralydbølger og dyrene som kan høre dem. Folk klarer bare å høre mellom 20 Hz og 20,000 Hz. Designua / Shutterstock.com

Bevis i ormer

Vi var de første som viste hvordan sonogenetics kan brukes til å aktivere nevroner i en mikroskopisk orm som heter Caenorhabditis elegans.

Ved hjelp av genetiske teknikker identifiserte vi et naturlig forekommende protein kalt TRP-4 - som er til stede i noen av ormens nevroner - som var følsomt for endringer i ultralydtrykk. Lydtrykkbølger som oppstår i ultralydområdet er over normal terskel for menneskelig hørsel. Noen dyr, inkludert flaggermus, hvaler og til og med møll, kan kommunisere med disse ultralydfrekvensene, men frekvensene som brukes i våre eksperimenter går utover hva selv disse dyrene kan oppdage.

Teamet mitt og jeg demonstrerte at nevroner med TRP-4-proteinet er følsomme for ultralydfrekvenser. Lydbølger på disse frekvensene endret ormenes oppførsel. Vi forandret genetisk to av ormens 302-nevroner og la TRP-4-genet til som vi visste fra tidligere studier var involvert med mekanosensering.

Vi viste hvordan ultralydpulser kunne få ormene til å endre retning, som om vi bruker en orm fjernkontroll. Disse observasjonene beviste at vi kunne bruke ultralyd som et verktøy for å studere hjernefunksjon hos levende dyr uten å sette noe inn i hjernen.

Å sende en ultralydpuls til en orm som bærer lydfølsomme proteiner får den til å endre retning:

{vembed Y = vLOqvBG6x-E}

Fordelene med sonogenetikk

Dette første funnet markerte fødselen til en ny teknikk som gir innsikt i hvordan celler kan bli begeistret av lyd. I tillegg tror jeg at resultatene våre antyder at sonogenetics kan brukes til å manipulere et bredt utvalg av celletyper og mobilfunksjoner.

C. elegans var et godt utgangspunkt for å utvikle denne teknologien fordi dyret er relativt enkelt, med bare 302 nevroner. Av disse er TRP-4 bare i åtte nevroner. Så vi kan kontrollere andre nevroner ved først å legge TRP-4 til dem og deretter rette ultralyden nøyaktig mot disse spesifikke nevronene.

Men mennesker, i motsetning til ormer, har ikke TRP-4-genet. Så planen min er å introdusere det lydfølsomme proteinet i de spesifikke menneskecellene som vi ønsker å kontrollere. Fordelen med denne tilnærmingen er at ultralyden ikke vil forstyrre noen andre celler i menneskekroppen.

Det er foreløpig ikke kjent om andre proteiner enn TRP-4 er følsomme for ultralyd. Å identifisere slike proteiner, hvis det er noen, er et område med intens studie i laboratoriet mitt og på feltet.

Det beste med sonogenetikk er at det ikke krever hjerneimplantat. For sonogenetics bruker vi kunstig konstruerte virus - som ikke er i stand til å replikere - for å levere genetisk materiale til hjerneceller. Dette gjør det mulig for cellene å produsere lydfølsomme proteiner. Denne metoden har vært brukt til levere genetisk materiale til menneskelig blod og hjertemuskelceller hos griser.

Sonogenetics tilbyr, selv om de fremdeles er i veldig tidlige faser av utviklingen, en ny terapeutisk strategi for forskjellige bevegelsesrelaterte lidelser, inkludert Parkinson, epilepsi og dyskinesi. I alle disse sykdommene slutter visse hjerneceller å fungere og forhindrer normale bevegelser. Sonogenetikk kan gjøre det mulig for leger å slå på eller slå av hjerneceller på et bestemt sted eller tidspunkt og behandle disse bevegelsesforstyrrelsene uten hjernekirurgi.

For at dette skal fungere, må målregionen i hjernen smittes med viruset som bærer genene for det lydfølsomme proteinet. Dette er gjort hos mus, men ennå ikke hos mennesker. Genterapi blir bedre og mer presis, og jeg håper at andre forskere har funnet ut hvordan de skal gjøre dette når vi er klare med vår sonogenetiske teknologi.

Utvidelse av sonogenetikk

Vi har mottatt betydelig støtte å fremme denne teknologien, drivstoff til den første studien og etablere et tverrfaglig team.

Med ekstra finansiering fra Defense Advanced Research Projects Agency's ElectRx-program, kan vi fokusere på å finne proteiner som kan hjelpe oss med å "slå av" nevroner. Vi har nylig oppdaget proteiner som kan manipuleres for å aktivere nevroner (upublisert arbeid). Dette er avgjørende for å utvikle en terapeutisk strategi som kan brukes til å behandle sykdommer i sentralnervesystemet som Parkinson.

Berøring av bladet til Mimosa pudica-planten utløser en sammenleggbar respons som får bladene til å stenge. Planten er også følsom for ultralyd som kan utløse den samme reaksjonen:

{vembed Y = 7lP35rsQu8c}

Teamet vårt jobber også med å utvide den sonogenetiske teknologien. Vi har nå observert at visse planter, for eksempel “rør meg ikke” (Mimosa pudica), er følsomme for ultralyd. Akkurat som bladene til denne planten er kjent for å kollapse og brette innover når de berøres eller ristes, gir ultralydpulser til en isolert gren den samme responsen. Til slutt utvikler vi en annen metode for å teste om ultralyd kan påvirke metabolske prosesser som insulinutskillelse fra bukspyttkjertelen.

Sonogenetics kan en dag omgå medisiner, fjerne behovet for invasive hjernekirurgi og være nyttige for tilstander som spenner fra posttraumatisk stresslidelse og bevegelsesforstyrrelser til kroniske smerter. Det store potensialet for sonogenetikk er at denne teknologien kan brukes til å kontrollere nesten alle typer celler: fra en insulinproduserende celle i bukspyttkjertelen til å stimulere et hjerte.

Håpet vårt er at sonogenetikk revolusjonerer felt innen nevrovitenskap og medisin.

om forfatteren

Sreekanth Chalasani, Førsteamanuensis i molekylær nevrobiologi (Salk Institute) og adjunkt adjunkt i nevrobiologi, University of California San Diego

Denne artikkelen er publisert fra Den Conversation under en Creative Commons-lisens. Les opprinnelige artikkelen.