CC av  Offentlig domene, Wikimedia. Elaine og Arthur Shapiro / Wikimedia Commons 

Platons kur mot hodepine involvert:

et visst blad, men det var en sjarm å følge med rette; og hvis man utbrøt sjarmen i det øyeblikket den ble brukt, gjorde middelet en perfekt; men uten sjarmen var det ingen effekt i bladet.

Vi vil nå kalle Platons “sjarm” en placebo. Placebo har eksistert i tusenvis av år og er de mest studerte behandlingene i medisinens historie. Hver gang legen din forteller deg at stoffet du tar har vist seg å fungere, mener de at det har vært viste seg å fungere bedre enn placebo. Hver skatt eller forsikringsdollar som går mot en behandling som er "bevist" å fungere, har vist seg å fungere fordi den er (antatt å være) bedre enn placebo.

Til tross for deres betydning har ikke leger lov til å bruke placebo for å hjelpe pasienter (i det minste offisielt), og det er debatter om vi fortsatt trenger dem i kliniske studier. Likevel har vitenskapen om placebo utviklet seg til det punktet hvor våre synspunkter burde - men ikke har - endret vår fordommer mot placebo i praksis og den privilegerte posisjonen til placebo-kontroller i kliniske studier.

I denne fløyte-stopp-turen til placebos historie vil jeg vise hvilke fremskritt som er gjort og foreslå hvor kunnskap om placebo kan komme i nær fremtid.

Fra behagelige bønner til behagelige behandlinger

Ordet "placebo", slik det brukes i medisin, ble introdusert i Saint Jerome's fjerde århundre oversettelse av Bibelen til latin. Vers 9 i Salme 114 ble: placebo Domino i regione vivorum. "Placebo" betyr "jeg vil behage", og verset var da: "Jeg vil behage Herren i de levende land."

Historikere er opptatt av å påpeke at oversettelsen hans ikke er helt korrekt. Den hebraiske translitterasjonen er iset'halekh liphnay Adonai b'artzot hakhayim, som betyr: "Jeg vil vandre for Herrens åsyn i de levendes land." Jeg tror historikere gjør mye om ikke så mye: hvorfor skulle Herren ønske å gå med alle som ikke var behagelige? Likevel argumenter om hvilke placebo "Virkelig" fortsetter.

På den tiden og til og med i dag sørget sørgefamilien for en fest for dem som deltok i begravelsen. På grunn av den gratis festen deltok fjerne slektninger, og - dette er det viktige poenget - folk som utgav seg for å være slektninger i begravelsen og sang "placebo", bare for å få maten. Denne villedende praksisen ledet Chaucer å skrive, “Smiger er Djevelens kapellaner, som alltid synger Placebo.”

Chaucer kåret også en av karakterene i The Merchant's Tale, Placebo. Hovedpersonen i historien er Januarie. Januarie var en velstående gammel ridder som ønsket rekreasjonssex med en yngre kvinne som heter May. For å legitimere hans ønske, vurderer han å gifte seg med henne. Før han tar sin beslutning, konsulterer han sine to venner Placebo og Justinius.

Placebo er opptatt av å få gunst hos ridderen og godkjenner Januaries planer om å gifte seg med mai. Justinius er mer forsiktig og siterer Seneca og Cato, som forkynte dyd og forsiktighet ved valg av kone.

Etter å ha hørt på dem begge, forteller Januarie til Justinius at han ikke ga noe for Seneca: han gifter seg med May. Temaet om bedrag oppstår også her, fordi Januarie er blind og ikke fanger May utro mot ham.

På 18-tallet flyttet begrepet "placebo" inn i det medisinske området da det ble brukt til å beskrive en lege. I sin bok fra 1763 beskriver Dr Pierce et besøk til sin venn, en dame som var syk i sengen. Han finner “Dr. Placebo ”sitter ved sengen hennes.

Dr Placebo hadde imponerende langt krøllete hår, han var på moten og tilberedte medisinen nøye ved pasientens seng. Når doktor Pierce spør vennen sin hvordan hun hadde det, svarer hun: "Ren og vel, min gamle venn doktoren har bare behandlet meg med noen av hans gode dråper." Pierce ser ut til å antyde at en hvilken som helst positiv effekt Dr. Placebo hadde, var på grunn av hans store nattmåte, snarere enn det faktiske innholdet i dråpene.

Etter hvert begynte ordet "placebo" å bli brukt for å beskrive behandlinger. Den skotske fødselslege William Smellie (i 1752) er den første personen jeg er klar over hvem bruker begrepet "placebo" for å beskrive en medisinsk behandling. Han skrev: "det vil være praktisk å foreskrive en uskyldig Placemus, slik at hun kan ta mellom seg, for å lure tiden og glede fantasien." ("Placemus" er en annen form for ordet "placebo".)

Placebo i kliniske studier

Placebo ble først brukt i kliniske studier på 18-tallet for å avkrefte såkalte kvakekurer. Noe som er paradoksalt fordi den såkalte "ikke-kvakksalat" -kuren den gangen inkluderte blodutslipp og fôring av pasienter med ufordøyd materiale fra tarmene til en orientalsk geit. Disse ble ansett for å være så effektive at ingen studier var nødvendige.

Det første eksemplet jeg vet om hvor en placebokontroll ble brukt, er i en prøveversjon av "Perkins traktorer". På slutten av 18-tallet utviklet en amerikansk lege ved navn Elisha Perkins to metallstenger som han hevdet førte det han kalte patogen "elektrisk" væske bort fra kroppen.

Han mottok det første medisinske patentet som ble utstedt i henhold til USAs grunnlov for sin enhet i 1796. Traktorene var veldig populære, og til og med George Washington skal ha kjøpt et sett.

De nådde Storbritannia i 1799 og ble populære i Bath, som allerede var et knutepunkt for helbredelse på grunn av dets naturlig mineralvann og tilhørende spa, som har blitt brukt siden romertiden. Dr John Haygarth trodde imidlertid at traktorer var køyesenger og foreslo teste effektene i en prøveversjon. For å gjøre dette laget Haygarth tre traktorer som ble malt for å virke identiske med Perkins metalltraktorer. Men fordi de var laget av tre, kunne de ikke lede strøm.

I en serie på ti pasienter (fem behandlet med ekte og fem med falske traktorer) fungerte "placebo" -traktorene like godt som de virkelige. Haygarth konkluderte med at traktorer ikke fungerte. Interessant, forsøket viste ikke at traktorene ikke var til fordel for folk, men bare at de ikke produserte fordelene via strøm. Haygarth selv innrømmet at de falske traktorene fungerte veldig bra. Han tilskrev dette troen.

Andre tidlige eksempler på placebokontroller testet effekten av homeopatietabletter sammenlignet med brødpiller. En av disse tidlige prøvelsene avslørte at det å gjøre ingenting var bedre enn begge deler homeopati og allopatisk (standard) medisin.

Ved midten av 20-tallet var placebokontrollerte studier utbredt nok til at Henry Knowles Beecher kunne produsere et av de tidligste eksemplene på en “systematisk gjennomgang” som estimerte hvor kraftig placebo var. Beecher tjente i USAs hær under andre verdenskrig. Arbeidet på frontlinjen i Sør-Italia, forsyninger av morfin var i ferd med å ta slutt, og Beecher skulle angivelig ha sett noe som overrasket ham. En sykepleier injiserte en såret soldat med saltvann i stedet for morfin før en operasjon. Soldaten trodde det var ekte morfin og syntes ikke å føle noe vondt.

Etter krigen gjennomgikk Beecher 15 placebokontrollerte studier av behandlinger for smerte og en rekke andre plager. Studiene hadde 1,082 deltakere og fant at totalt sett ble 35% av pasientenes symptomer lindret av placebo alene. I 1955 publiserte han studien i sin berømte artikkel Kraftig placebo.

I 1990s, forskerne satte spørsmålstegn ved Beechers estimater, basert på det faktum at de som ble bedre etter å ha tatt placebo, kanskje hadde kommet seg selv om de ikke hadde tatt placebo. I filosofi snakkes den mulig feilaktige slutningen om at placebo forårsaket kur kalles post hoc ergo propter hoc (etter, derfor på grunn av) feilslutning.

For å teste om placebo virkelig gjør folk bedre, må vi sammenligne mennesker som tar placebo med personer som ikke tar noen behandling i det hele tatt. Danske medisinske forskere Asbjørn Hróbjartsson og Peter Gøtzsche gjorde nettopp det. De så på trearmede studier som inkluderte aktiv behandling, placebokontroll og ubehandlede grupper. Så sjekket de for å se om placebo var bedre enn å gjøre ingenting. De fant en liten placebo-effekt som de sa kunne ha vært en gjenstand for skjevhet. De konkluderte med at "det er lite bevis for at placebo generelt har sterke kliniske effekter", og publiserte resultatene i en artikkel kalt Er placebo maktesløs?, som kontrasterte direkte med tittelen på Beechers papir.

Imidlertid korrigerte Hróbjartsson og Gøtzsche Beechers feil bare for å introdusere en av sine egne. De inkluderte alt merket som placebo i en prøve for alle tilstander. En slik sammenligning av epler og appelsiner er ikke legitim. Hvis vi så på effekten av en hvilken som helst behandling for en hvilken som helst tilstand og fant en liten gjennomsnittseffekt, kunne vi ikke konkludere med at behandlingene ikke var effektive. Jeg avslørte denne feilen i en systematisk gjennomgang, og nå er det allment akseptert at akkurat som noen behandlinger er effektive for noen ting, men ikke for alt, er noen placebo effektive for noen ting - spesielt smerte.

Placebo kirurgi

Nylig har placebokontrollerte operasjonsforsøk blitt brukt. Hos den kanskje mest kjente av disse fant den amerikanske kirurgen Bruce Moseley 180 pasienter som hadde så alvorlige knesmerter at selv de beste medikamentene ikke hadde virket. Han ga halvparten av dem ekte artroskopi og den andre halvparten placebo artroskopi.

Pasienter i placebo-artroskopigruppen fikk bedøvelsesmidler og det ble gjort et lite snitt i knærne, men det var ikke noe artroskop, ingen reparasjon av skadet brusk og ingen rensing av løse beinfragmenter.

For å holde pasientene uvitende om hvilken gruppe de var i, snakket legene og sykepleierne gjennom en reell prosedyre, selv om de utførte placebo-prosedyren.

Den falske operasjonen fungerte så vel som den "ekte" operasjonen. En gjennomgang av over 50 placebokontrollerte operasjonsforsøk viste at placebokirurgi var like god som den virkelige operasjonen i mer enn halvparten av forsøkene.

Knekirurgi i placebo fungerer like bra som den virkelige tingen. Samrith Na Lumpoon / Shutterstock

Ærlige placebo

En placebo kan fungere selv om en pasient ikke tror det er en “ekte” behandling.

I den første av studiene av åpne placebo (placebo som pasienter vet er placebo) jeg vet om, to Baltimore-leger med navn Lee Park og Uno Covi ga åpne placebo til 15 nevrotiske pasienter. De presenterte placebo-pillene for pasientene og sa: "Mange mennesker med din tilstand har blitt hjulpet av det som noen ganger kalles sukkerpiller, og vi føler at en såkalt sukkerpiller også kan hjelpe deg."

Pasientene tok placebo, og mange av dem ble bedre etter å ha fått placebo - selv om de visste at det var placebo. Pasientene var imidlertid nevrotiske og litt paranoid, så de trodde ikke legene. Etter at placebo gjorde dem bedre, trodde de legene hadde løyet og faktisk ga dem det virkelige stoffet.

Mer nylig, flere studier av høyere kvalitet bekrefter at placebo med åpen etikett kan fungere. Disse “ærlige” placeboene kan fungere fordi pasientene har en betinget respons på et møte med legen sin. Akkurat som kroppen av en arachnophobe kan reagere negativt på en edderkopp selv om de vet at den ikke er giftig, kan noen reagere positivt på behandling fra en lege, selv om de vet at legen gir dem en sukkerpiller.

Historien om å lære hvordan placebo fungerer

En tidlig studie som undersøkte den indre farmakologien til placebo-mekanismer er Jon Levine og Newton Gordons 1978 studie av 51 pasienter som hadde påvirket molarer utvunnet. Alle 51 pasienter hadde fått et smertestillende middel kalt mepivacaine for den kirurgiske prosedyren. Deretter, tre og fire timer etter operasjonen, fikk pasientene enten morfin, placebo eller nalokson. Pasientene visste ikke hvilken de hadde fått.

Naloxon er en opioidantagonist, noe som betyr at det hindrer medisiner som morfin og endorfiner i å produsere deres effekter. Det blokkerer bokstavelig talt cellereseptorene, så det hindrer morfin (eller endorfiner) i å koble seg til disse reseptorene. Det brukes til å behandle morfin overdose.

Forskerne fant at naloxon blokkerte den smertestillende effekten av placebo. Dette viser at placebo forårsaker frigjøring av smertestillende endorfiner. Siden den gang har mange eksperimenter bekreftet disse resultatene. Hundrevis av andre har vist det placebobehandlinger påvirker hjernen og kroppen på flere måter.

De viktigste mekanismene som placeboer antas å virke på er forventet og kondisjonering.

I en omfattende studie publisert i 1999 av kondisjonerings- og forventningsmekanismer, Martina Amanzio og Fabrizio Benedetti delte 229 deltakere i 12 grupper. Gruppene fikk en rekke medikamenter, ble betinget på en rekke måter og fikk forskjellige meldinger (for å indusere høy eller lav forventet levetid). Studien fant at placeboeffekter var forårsaket av både forventet og kondisjonering.

Til tross for fremgangen, hevder noen forskere - og jeg er enig - i at det er noe mystisk med hvordan placebo fungerer. I en personlig kommunikasjon forklarte Dan Moerman, en medisinsk antropolog og etnobotanist, det bedre enn jeg kan:

Vi vet fra alle MR-menneskene at det er lett nok å se hva som skjer inne i amygdalaen, eller hvilken som helst annen bit som kan være involvert, men hva som flyttet amygdalaen, vel, det tar litt arbeid.

Historien om placeboetikk

Det aksepterte synet i klinisk praksis er at placebo ikke er etiske fordi de krever bedrag. Dette synet har ennå ikke fullstendig redegjort for beviset på at vi ikke trenger bedrag for at placebo skal fungere.

Historikken om placebokontrollens etikk er mer kompleks. Nå som vi har mange effektive behandlinger, kan vi sammenligne nye behandlinger med velprøvde behandlinger. Hvorfor ville en pasient godta å registrere seg i en prøve som sammenlignet en ny behandling med placebo når de kunne melde seg på en prøve på en ny behandling sammenlignet med en påvist?

Leger som deltar i slike rettssaker kan bryte sin etiske plikt til å hjelpe og unngå skade. Verdens legeforening opprinnelig utestengt placebokontrollerte studier der en påvist behandling var tilgjengelig. Likevel i 2010 snudde de denne posisjonen og sa at vi noen ganger trengte placebokontrollerte studier, selv om det er en bevist terapi. De hevdet at det var ”vitenskapelige” grunner til å gjøre dette.

Disse såkalte vitenskapelige grunnene er presentert ved hjelp av obskure (for de fleste) begreper som "analysefølsomhet" og "absolutt effektstørrelse". På vanlig engelsk koker de ned til to (feilaktige) påstander:

1. De sier at vi bare kan stole på placebo-kontroller. Dette var sant tidligere. Historisk sett ble behandlinger som blodsetting og kokain brukt til å behandle en rekke plager, men likevel ofte skadelige. Si at vi hadde gjort en prøve der vi sammenlignet blodutslipp med kokain for angst, og det viste seg at utgivelse av blod var bedre enn kokain. Vi kunne ikke slutte at blodsetting var effektiv: det kunne ha vært verre enn placebo eller ingenting å gjøre. I disse historiske tilfellene ville det vært bedre å sammenligne disse behandlingene mot placebo. Men nå har vi effektive behandlinger som kan brukes som målestokk. Så hvis et nytt medikament kom til å behandle angst, kunne vi sammenligne det med den påviste effektive behandlingen. Hvis den nye behandlingen viste seg å være minst like god som den gamle, kan vi si at den er effektiv.

2. De sier at bare placebo-kontroller gir en konstant baseline. Dette er basert på den feilaktige oppfatningen at placebobehandlinger er "inerte" og derfor har konstante, uforanderlige effekter. Også dette tar feil. I en systematisk gjennomgang av placebopiller i sårforsøk, har placebo-respons varierte fra 0% (uten effekt) til 100% (fullstendig kur).

Når argumentene som støtter placebokontrollerte studier blir stilt spørsmålstegn, er det nå en bevegelse som oppfordrer World Medical Association til å gjøre nok en U-sving, tilbake til sin opprinnelige posisjon.

Hvor som helst placebo?

I århundrer var ordet "placebo" nært knyttet til bedrag og glede for mennesker. Nyere studier av åpne placebo viser at de ikke trenger å være villedende for å jobbe. I motsetning til dette viser studier av placebo at de ikke er inerte eller uforanderlige, og grunnlaget for den nåværende World Medical Association-stillingen har blitt undergravd. Den nyere historien med placebo ser ut til å bane vei for flere placebobehandlinger i klinisk praksis og færre i kliniske studier.

Om forfatterne

Jeremy Howick, direktør for Oxford Empathy Program, University of Oxford

Jeg anerkjenner James Lind-biblioteket, skrivingen av Ted Kaptchuk, Jeffrey Aronson og mentorskapet til Dan Moerman.

Denne artikkelen er publisert fra Den Conversation under en Creative Commons-lisens. Les opprinnelige artikkelen.