Er Type 2 diabetes og fedme arvet?

Den mest spennende, siste utviklingen innen human genetisk forskning har vært evnen til å utføre omfattende systematiske studier av genetisk variasjon hos tusenvis av mennesker. Disse genom-brede sammenslutningsstudiene (GWAS) har revolusjonert vår forståelse av mange forskjellige komplekse sykdommer.

Men til tross for disse fremskrittene, er vi fremdeles bare i stand til å forklare en liten del av arveligheten til mange helsemessige forhold. I en studie som laboratoriet mitt har nettopp publisert i Science, viser vi at en persons egenskaper kan være sterkt påvirket av genetisk variasjon i en uventet del av genomet som har blitt oversett i tidligere studier.

Miljøfaktorene som spiller en rolle sammen med genetikk ved å bestemme en persons egenskaper er også tilstede i livmor. Når avkom er i livmor, kan det som mødrene opplever miljømessig (inkludert kosthold, stress, røyking) potensialet til å påvirke avkomets egenskaper når de blir voksne. Denne "utviklingsprogrammeringen" forstås å være en stor bidragsyter til fedmeepidemien sett i dag.

En sentral aktør i denne prosessen er epigenetikk. Epigenetikk er modifikasjoner som sitter utenfor genomet og bestemmer hvilke biter av DNA som skal gjøres mer aktive eller inaktive. En slik modifikasjon innebærer merking av DNA med forbindelser som kalles metylgrupper. Metylgrupper bestemmer om gener er uttrykt (slått på) eller ikke. Leverceller og nyreceller er genetisk identiske bortsett fra epigenetiske merkene. Det har blitt foreslått at et avkoms epigenetiske profil vil forandre seg som følge av et dårlig miljø i livmorene.

I vår studie sammenlignet vi avkom fra gravide mus når de fikk et lavprotein diett (8% protein) og et normalt diett (20% protein). Etter at de var spist, ble alle avkom gitt et normalt kosthold. Vi så på forskjellen i avkomets DNA-metylering, sammenlignet med musene der mødrene hadde et lavprotein diett til de hvis mødre hadde et normalt kosthold.


innerself abonnere grafikk


Ser på feil sted

I utgangspunktet fant vi ingenting, så det var en stor overraskelse, men vi så på ribosomal DNA (rDNA) data og fant store epigenetiske forskjeller. Ribosomal DNA er det genetiske materialet som danner ribosomer - proteinbyggingsmaskiner i cellen.

Når celler blir stresset - for eksempel når næringsnivåene er lave - endrer de proteinproduksjon som en overlevelsestrategi. I musene hvis mødre ble matet et lavprotein diett, fant vi ut at de hadde metylert rDNA. Dette reduserte uttrykket for deres rDNA og resulterte i mindre avkom - så mye som 25% lettere.

Disse epigenetiske effektene forekommer i et kritisk utviklingsvindu mens avkommet er i livmor, men er en permanent effekt som gjenstår i voksen alder. Så en mors lavproteinholdig diett under graviditet vil sannsynligvis få større konsekvens på avkomets epigenetiske tilstand og vekt enn et avkoms eget kosthold etter at det er avvist.

Ser vi utover epigenetiske markører, da vi så på den grunnleggende genetiske sekvensen til rDNA, fant vi en enda større overraskelse. Selv om alle musene i studien ble avlet for å være genetisk identiske, fant vi ut at rDNA mellom de enkelte musene ikke var genetisk identisk - og at selv i en enkelt mus var forskjellige kopier av rDNA genetisk forskjellig. Så det er stor variasjon i rDNA som også spiller en stor rolle i å bestemme egenskaper av avkom.

I et hvilket som helst gitt genom er det mange kopier av rDNA, og vi fant at ikke alle kopier av rDNAet reagerte på samme måte epigenetisk. Bare én type rDNA - "A-varianten" - syntes å gjennomgå metylering og påvirke vekten. Dette betyr at den epigenetiske responsen til en gitt mus bestemmes av den genetiske variasjonen av deres rDNA - de som har mer A-variant-rDNA, blir engang mindre.

Heritabilitet (hvor mye risikoen for en sykdom er forklart av genetiske faktorer) av type 2 diabetes er estimert å ligge mellom 25% og 80% i forskjellige studier. Imidlertid er bare om 20% av arvelighet av type 2 diabetes forklart av genomstudier av personer med sykdommen.

Det faktum at genetisk variasjon av ribosomalt DNA ser ut til å ha en så sterk innflytelse tyder på at GWASer hos mennesker kan mangle en sentral del av puslespillet, så langt har de bare sett på enkeltkopi-delen av folks genomer. Genetisk og epigenetisk analyse av rDNA hos mennesker kan gi svært viktig innsikt i en rekke menneskelige sykdommer.

Om forfatteren

Vardhman Rakyan, Professor i epigenetikk, Queen Mary University of London

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på Den Conversation. Les opprinnelige artikkelen.

Relaterte bøker

at InnerSelf Market og Amazon