Denne ene genfeilen knytter seg til tidlig begynnelse demens
Bildet viser nevroner (rødt) med en mutasjon i MAPT-genet - et gen som gjør protein-tauet. Folk med denne mutasjonen utvikler frontotemporal demens. (Kreditt: Sidhartha Mahali)

Forskere har oppdaget en ensom mutasjon i et enkelt gen som forårsaker en arvelig form for frontotemporal demens, gjør det vanskeligere for nevroner i hjernen å kommunisere med hverandre, noe som fører til nevrogenerasjon.

I motsetning til den mer vanlige Alzheimers sykdom har frontotemporal demens en tendens til å plage unge mennesker. Personer med sykdommen begynner vanligvis å lide minne tap av sine tidlige 60er, men det kan påvirke noen så små som deres 40s. Det er ingen effektive behandlinger for tilstanden, som står for en estimert 20-prosent av alle tilfeller av tidlig demens.

De nye funnene null på MAPT-genet, som gjør et protein kalt tau, også forbundet med kognitiv nedgang i Alzheimers sykdom. Identifisering av nedstrømseffekter av mutasjonen kan bidra til å identifisere nye behandlingsmål for frontotemporal demens, Alzheimers sykdom og andre tau-relaterte sykdommer, inkludert Parkinsons sykdom.

"Vi har vist at vi kan fange forandringer i menneskelige celler kultivert i en tallerken som også vises i hjernen til individer ... med frontotemporal demens," sier Celeste M. Karch, assisterende professor i psykiatri ved Washington University i St. Louis og en senior forfatter av papiret, som vises i Oversettelsespsykiatri.


innerself abonnere grafikk


“Det er viktigere at tilnærmingen vi bruker gjør at vi kan nullstille gener og veier som er endret i celler og i pasienthjerner som kan være påvirket av forbindelser som allerede er godkjent av FDA. Vi vil vurdere om noen av disse forbindelsene kan forhindre hukommelsestap, eller til og med gjenopprette minne, hos mennesker med frontotemporal demens ved å forbedre funksjonen til disse banene som har blitt forstyrret, ”sier Karch.

Kommunikasjonssvikt

For studien samlet forskerne hudprøver fra pasienter med frontotemporal demens med en bestemt mutasjon i MAPT-genet.

Forskerne konverterte deretter pasientens hudceller til induserte pluripotente stamceller, som har evnen til å vokse og utvikle seg til enhver celletype i kroppen. Forskerne behandlet disse stamceller med forbindelser som coaxed dem til å vokse og utvikle seg til neuroner, som også hadde MAPT-mutasjonen. Deretter fjernet forskerne eliminasjonen i noen nevroner, men ikke andre, og observert hva som skjedde, ved hjelp av genredigerings teknologi som heter CRISPR.

"Vi fant forskjeller i gener og veier relatert til cellulær kommunikasjon, noe som tyder på at mutasjonen forandrer neurons evne til å kommunisere," sier medarbeiderforfatteren Carlos Cruchaga, lektor i psykiatrien.

"Den første mutasjonen i MAPT er nøkkelen endringen som starter sykdommen, og det er et potensielt mål for terapi, men det er andre gener nedstrøms fra MAPT-genet som også er gode mål som kan brukes til å behandle sykdommen."

Skadeforebygging

I nevroner med mutasjonen fant forskerne endringer i 61-gener, inkludert gener som lager GABA-reseptorer på hjerneneuroner. GABA-reseptorer er de viktigste inhibitoriske reseptorene i hjernen, og de er nøkkelen til flere typer kommunikasjon mellom hjerneceller.

Forskerne identifiserte lignende forstyrrelser i gener som lager GABA-reseptorer når de eksperimenterte i dyremodeller og analyserte hjernevev fra pasienter som hadde dødd med frontotemporal demens. De så også på funn fra en genomforskningsstudie av mer enn 2,000-pasienter med frontotemporal demens og mer enn 4,000 uten uorden. Den analysen pekte også på GABA-relaterte gener som potensielle mål.

"Ved hjelp av stamceller-avledede nevroner har vi muligheten til å målrette mot noen av disse GABA-genene i forvekt for neurodegenerasjonen vi ser i postmortemvevet vi studerer," sier Harari. "Så, i hvert fall i cellekulturer, kan vi lære om potensielle terapier hindrer skaden forårsaket av arvelige former for frontotemporal demens."

Ved å studere sjeldne, arvede former for hjernesykdommer, tror forskerne at de vil lære mye om hvordan man skal behandle de mer vanlige former for de lidelsene.

"Genetiske former for frontotemporal demens og Alzheimers sykdom er forårsaket av sjeldne mutasjoner," forteller Cruchaga. "Men de har mye felles med de mer typiske tilfellene av disse sykdommene. Hvis vi forstår disse tilfellene forårsaket av arvelige mutasjoner, bør vi også bedre forstå de vanlige formene til disse sykdommene. "

National Institute on Aging of the National Institutes of Health and the Dominantly Inherited Alzheimers Network finansierte studien. Tau-konsortiet, Alzheimer-foreningen, det tyske senteret for nevrodegenerative sykdommer, Raul Carrea Institute for Neurological Research, Japan Agency for Medical Research and Development, AMED og Korea Health Technology R & D-prosjektet gjennom Korea Health Industry Development Institute ga ekstra finansiering .

kilde: Washington University i St. Louis

Relaterte bøker

at InnerSelf Market og Amazon