Alt liv på jorden har utviklet seg for å takle en roterende planet som resulterer i en forutsigbar overgang mellom dag og natt. Detaljene er forskjellige mellom planter, sopp, bakterier og dyr, men den konsistente egenskapen er en biologisk "klokke" som lar organismen forutse endringen og forberede seg på den.
Hos dyr er den sentrale klokken som holder rede på natt og dag i hjernen der den mottar lys fra netthinnen for å holde synkronisert med lyset eller mørket. Men alle celler i kroppen har sine egne klokker. Fordi disse biologiske klokkene har en syklus som er nær 24 timer, blir de betegnet døgn ("circa" som betyr "om" og dian, som betyr dag, fra det latinske "dør").
Vi lever nå med billig, sterkt, kunstig lys, skiftarbeid, søvnmangel og jet-lag - alle store utfordringer for de gamle døgnkontrollmekanismene i kroppene våre. Alle disse døgn- og søvnutfordringene er assosiert med sykdom. Men i vår siste studie, ved bruk av mus, oppdaget vi at infeksjoner på forskjellige tider av døgnet forårsaker ulik alvorlighetsgrad av sykdommen.
Overraskende fant vi at klokken som tikket i immunsystemets celler var ansvarlig for endringen i respons på bakteriell infeksjon. Spesielt spesialiserte celler kalt makrofager, som er store celler som oppsluker og dreper bakterier.
Få den siste via e-post
En kunstners inntrykk av en makrofag (blå) som oppsluker tuberkulosebakterier (rød). Kateryna Kon / Shutterstock
Makrofager, enten som vokste i en tallerken eller i en mus, svarte forskjellig på forskjellige tider av døgnet. Og å deaktivere klokken i disse cellene resulterte i supermakrofager, som beveget seg raskere og spiste mer bakterier enn de normale makrofagene.
Vi fant at "klokkeløse" makrofager beskyttet mus mot bakteriell infeksjon med mange typer bakterier. En nærmere titt på makrofagene avslørte at cellene så annerledes ut, med en stor endring i de strukturelle proteiner som opprettholder celleformen og er nødvendige for cellebevegelse og for å spise bakterier. Endringen i cellens interne arkitektur, eller cytoskelett, ble et fokus i studiene våre.
Vi oppdaget at makrofagens døgnklokke direkte kontrollerte komponentene i cytoskjelettet. Vi så endringer i mengden cytoskeletal protein byggesteiner, og også i aktiviteten til en masterregulator av cytoskeletale endringer. Denne masterregulatoren er et protein som heter RhoA.
RhoA aktiveres av bakteriekontakt og driver makrofagen til å bevege og konsumere bakterier. Vi fant at RhoA var aktiv i makrofagene uten klokker selv når ingen bakterier var til stede. Når bakterier tok kontakt med de normale makrofagene, ble RhoA aktiv, men det var ingen ytterligere endring i de klokkefrie makrofagene, da RhoA allerede var aktiv. Så de klokkefrie makrofagene var alltid slått på, og i stand til å reagere på bakterieangrep raskere.
For å finne ut hvordan klokken endret oppførselen til makrofager, vendte vi oss til kjerneklokkemekanismen. Dette består av en liten gruppe proteiner som endrer seg i overflod gjennom tid, slik at cellene kan fortelle tiden. Vi fant at en av disse klokkefaktorene, kalt BMAL1, var den essensielle koblingen mellom klokken og makrofagens oppførsel.
Forfatter gitt
Å redusere avhengigheten av antibiotika
Et av de viktigste problemene som den moderne verden står overfor, er bakterienes økende resistens mot antibiotika. Det har ikke vært noen nye klasser med antibiotika på 30 år. Bakteriell resistens mot antibiotika gjør at vi har ubehandelige infeksjoner og står overfor en fremtid der kirurgi vil bli risikofylt.
Å finne nye måter å styrke forsvaret mot bakterier er høyt prioritert. Oppdagelsen av en krets som knytter klokken til bakterieforsvar åpner for en ny rute for å redusere vår avhengighet av det begrensede spekteret av eksisterende antibiotika. Det kan være mulig å forbedre naturlige forsvar mot bakteriell infeksjon ved å målrette klokken.
Driften av døgnklokken kan endres ved lyseksponering, ved å endre måltider, av genetisk variasjon i menneskelige bestander og av nye medisiner som er i stand til å regulere dette systemet. Et problem med å målrette klokken med medisiner er at virkningen på andre systemer vil være bred og konsekvensene vanskelig å forutsi. Men kortsiktig intervensjon for å øke immuniteten mot infeksjoner kan gi fordeler, til lave kostnader.
På samme måte kan styrking av døgnrytmen hos personer med høy risiko, for eksempel på sykehus, ved å kontrollere belysning og måltider, øke immuniteten og forhindre infeksjoner som er ervervet på sykehus.
Om forfatteren
David Ray, professor i endokrinologi, University of Oxford og Gareth Kitchen, akademisk klinisk foreleser og anestesilege, University of Manchester
Denne artikkelen er publisert fra Den Conversation under en Creative Commons-lisens. Les opprinnelige artikkelen.
bøker_helse
