Hver gang det er et stort sykdomsutbrudd, er et av de første spørsmålene forskere og publikum stiller: "Hvor kom dette fra?"

For å forutsi og forhindre fremtidige pandemier som COVID-19, må forskere finne opprinnelsen til virusene som forårsaker dem. Dette er ikke en triviell oppgave. De opprinnelse til HIV var ikke klar før 20 år etter at den spredte seg over hele verden. Forskere vet fortsatt ikke opprinnelsen til ebola, selv om den har gjort det forårsaket periodiske epidemier siden 1970-tallet.

Som en ekspert i viral økologi, Blir jeg ofte spurt om hvordan forskere sporer opprinnelsen til et virus. I arbeidet mitt har jeg funnet mange nye virus og noen kjente patogener som infiserer ville planter uten å forårsake noen sykdom. Plante, dyr eller menneske, metodene er stort sett de samme. Å spore opprinnelsen til et virus innebærer en kombinasjon av omfattende feltarbeid, grundig laboratorietesting og ganske mye flaks.

Virus hopper fra villdyrverter til mennesker

Mange virus og andre sykdomsmidler som smitter mennesker, kommer fra dyr. Disse sykdommene er zoonotisk, noe som betyr at de er forårsaket av dyrevirus som hoppet til mennesker og tilpasset seg til å spre seg gjennom den menneskelige befolkningen.

Det kan være fristende å starte virussprangsøket ved å teste syke dyr på stedet for den første kjente infeksjonen, men ville verter viser ofte ingen symptomer. Virus og deres verter tilpasser seg hverandre over tid, så virus forårsaker ofte ikke åpenbare sykdomssymptomer før de har gjort det hoppet til en ny vertsart. Forskere kan ikke bare lete etter syke dyr.

Et annet problem er at mennesker og deres matdyr ikke står stille. Stedet hvor forskere finner den første smittede personen, er ikke nødvendigvis nær stedet der viruset først dukket opp. En utfordring i sporing av viral opprinnelse er det brede spekteret av prøver fra mennesker og dyr som må samles og testes. LLuis Alvarez / DigitalVision via Getty Images

I tilfelle av COVID-19 var flaggermus et opplagt første sted å se. De er kjente verter for mange koronavirus og er den sannsynlige kilden til andre zoonotiske sykdommer som SARS og Mers.

For SARS-CoV-2, det viruset som forårsaker COVID-19, er de nærmeste relative forskerne hittil funnet BatCoV RaTG13. Dette viruset er en del av en samling koronavirus fra flaggermus som ble oppdaget i 2011 og 2012 av virologer fra Wuhan Virology Institute. Virologene lette etter SARS-relaterte koronavirus i flaggermus etter SARS-CoV-1-pandemi i 2003. De samlet fekalprøver og stikkpinner fra flaggermus på et sted i Yunnan-provinsen rundt 932 kilometer fra instituttets laboratorium i Wuhan, hvor de brakte prøver tilbake for videre studier.

For å teste om koronavirus fra flaggermus kunne spre seg til mennesker, infiserte forskere ape nyreceller og humane tumoravledede celler med Yunnan-prøvene. De fant ut at en rekke av virusene fra denne samlingen kunne replikere i menneskecellene, noe som betyr at de potensielt kan overføres direkte fra flaggermus til mennesker uten en mellomliggende vert. Flaggermus og mennesker kommer ikke ofte i direkte kontakt, så det er fortsatt sannsynlig at en mellomvert er.

Finne nærmeste slektninger

Det neste trinnet er å bestemme hvor nært beslektet et mistenkt dyrelivsvirus er til den som smitter mennesker. Forskere gjør dette ved å finne ut den genetiske sekvensen til viruset, som innebærer å bestemme rekkefølgen på de grunnleggende byggesteinene, eller nukleotider, som utgjør genomet. Jo flere nukleotider to genetiske sekvenser deler, jo nærmere beslektede er de.

Genetisk sekvensering av bat coronavirus RaTG13 viste at den var over 96% identisk til SARS-CoV-2. Dette nivået av likhet betyr at RaTG13 er en ganske nær slektning til SARS-CoV-2, noe som bekrefter at SARS-CoV-2 sannsynligvis stammer fra flaggermus, men fortsatt er for fjern til å være en direkte forfader. Det var sannsynligvis en annen vert som fikk viruset fra flaggermus og ga det videre til mennesker. For å finne den mellomliggende verten mellom flaggermus og mennesker, må forskere kaste et stort nett og prøve mange forskjellige dyr. AP Photo / Silvia Izquierdo

Fordi noen av de tidligste tilfellene av COVID-19 ble funnet hos mennesker tilknyttet dyrelivsmarkedet i Wuhan, var det spekulasjoner om at et vilt dyr fra dette markedet var den mellomliggende verten mellom flaggermus og mennesker. Imidlertid forskere aldri funnet coronavirus hos dyr fra markedet.

Likeledes når et relatert koronavirus ble identifisert i pangolins konfiskert i en anti-smugler-operasjon i Sør-Kina, sprang mange til konklusjonen at SARS-CoV-2 hadde hoppet fra flaggermus til pangolin til mennesker. De pangolin-virus ble funnet å være bare 91% identisk med SARS-CoV-2, noe som gjør det usannsynlig å være en direkte forfader til det humane viruset.

For å finne ut opprinnelsen til SARS-CoV-2, må det samles inn mange flere ville prøver. Dette er en vanskelig oppgave - prøvetaking av flaggermus er tidkrevende og krever strenge forholdsregler mot utilsiktet infeksjon. Siden SARS-relaterte koronavirus finnes i flaggermus over hele Asia, inkludert Thailand og Japan, er det en veldig stor høystakke å søke etter en veldig liten nål.

Opprette et slektstre for SARS-CoV-2

For å sortere puslespillet om viral opprinnelse og bevegelse, må forskere ikke bare finne de manglende brikkene, men også finne ut hvordan de alle passer sammen. Dette krever innsamling av virusprøver fra infeksjoner hos mennesker og sammenligning av de genetiske sekvensene både med hverandre og med andre dyreavledede virus.

For å bestemme hvordan disse virale prøvene er relatert til hverandre, bruker forskere dataverktøy for å konstruere virusets slektstre, eller fylogeni. Forskere sammenligner de genetiske sekvensene av hver virusprøve og konstruerer relasjoner ved å tilpasse og rangere genetiske likheter og forskjeller.

Den direkte forfedren til viruset, som har den største genetiske likheten, kan tenkes å være foreldre. Varianter som deler den samme foreldresekvensen, men med nok endringer til å gjøre dem forskjellige fra hverandre, er som søsken. I tilfelle av SARS-CoV-2, har Sørafrikansk variant, B.1.351, og den britiske varianten, B.1.1.7, er søsken.

Å bygge et slektstre kompliseres av det faktum at forskjellige analyseparametre kan gi forskjellige resultater: Det samme settet med genetiske sekvenser kan produsere to veldig forskjellige slektstrær. Nukleotidsekvensene til seks fiktive virus er vist på toppen. Nedenfor er to slektstrær av disse virusene opprettet ved hjelp av to forskjellige programmer. Treet til venstre bruker bare prosent identitet, mens treet til høyre også vurderer om de to sekvensene deler lignende tegn. Marilyn Rossinck, CC BY-ND

For SARS-CoV-2 viser fylogenetisk analyse seg spesielt vanskelig. Selv om titusenvis av SARS-CoV-2 sekvenser er nå tilgjengelig, de skiller seg ikke fra hverandre nok til danne et klart bilde av hvordan de er i slekt med hverandre.

Den nåværende debatten: Wild host eller lab spillover?

Kunne SARS-CoV-2 ha blitt frigitt fra et forskningslaboratorium? Selv om nåværende bevis antyder at dette ikke er tilfelle, 18 fremtredende virologer foreslo nylig at dette spørsmålet burde være nærmere undersøkt.

Selv om det har vært spekulasjoner om at SARS-CoV-2 er konstruert i et laboratorium, virker denne muligheten svært usannsynlig. Når man sammenligner den genetiske sekvensen av vill RaTG13 med SARS-CoV-2, blir forskjeller tilfeldig spredt over genomet. I et konstruert virus ville det være klare blokkeringer av endringer som representerer introduserte sekvenser fra en annen viral kilde.

[Få de beste historiene om vitenskap, helse og teknologi. Registrer deg på The Conversation sitt vitenskapsnyhetsbrev.]

Det er en unik sekvens i SARS-CoV-2 genomet som koder for en del av piggproteinet som ser ut til å spille en viktig rolle i å infisere mennesker. Interessant, er en lignende sekvens funnet i MERS coronavirus som forårsaker en sykdom som ligner på COVID-19.

Selv om det ikke er klart hvordan SARS-CoV-2 skaffet seg disse sekvensene, antyder viral evolusjon at de stammer fra naturlige prosesser. Virus akkumulere endringer enten ved genetisk utveksling med andre virus og deres verter, eller ved tilfeldige feil under replikasjon. Virus som får en genetisk endring som gir dem en reproduktiv fordel vil vanligvis fortsette å videreformidle den gjennom replikering. At MERS og SARS-CoV-2 deler en lignende sekvens i denne delen av genomet, antyder at den naturlig utviklet seg i begge og spredte seg fordi den hjelper dem med å infisere humane celler.

Hvor skal du reise herfra?

Å finne ut opprinnelsen til SARS-CoV-2 kan gi oss ledetråder til å forstå og forutsi fremtidige pandemier, men vi vet kanskje aldri nøyaktig hvor den kom fra. Uansett hvordan SARS-CoV-2 hoppet inn i mennesker, er den her nå, og den er sannsynligvis kommet for å bli. Fremover må forskere fortsette å overvåke spredningen, og få flest mulig vaksinert.

Om forfatteren