fra www.shutterstock.com

For litt over 20 år siden ble personer fra tre generasjoner av en amerikansk familie henvist til National Institutes of Health (NIH) i Washington DC med en ukjent sykdom.

De var ti til 82 år gamle og hadde symptomer inkludert månedlige episoder med uforklarlig høy feber (opptil 41 ℃), som varte i to til syv dager.

De hadde også smertefulle hovninger lymfeknuter, forstørret milt og lever, magesmerter, munnsår, leddsmerter og et lappeteppe av andre symptomer.

Symptomene, som de hadde hatt siden kort tid etter fødselen, virket som en betennelsesreaksjon. Legene kunne imidlertid ikke spore episodene til en infeksjon.

Vi vet nå at disse symptomene er typiske for autoinflammatoriske sykdommer – sjeldne tilstander med tilsynelatende uprovoserte episoder med feber og betennelse.

Fordi de inflammatoriske episodene forekommer regelmessig, er sykdommene også kjent som "periodiske febersyndromer". I tillegg til å være smertefulle og ødeleggende, kan noen av tilstandene skade vitale organer, som hjerte og lunger.

Hva forårsaker autoinflammatorisk sykdom?

Autoinflammatoriske sykdommer er forårsaket av unormal aktivering av medfødt immunforsvar, kroppens førstelinjeforsvar mot invaderende patogener.

Det medfødte immunsystemet er en fast kablet respons som raskt kan mobiliseres for å bekjempe utenlandske inntrengere. Blant dens mange roller er utgivelsen av cytokiner.

Disse er immune budbringere som er avgjørende for å varsle og rekruttere andre celler til kampen, øke blodsirkulasjonen og indusere feber. Mer om cytokiner senere.

Men i autoinflammatoriske sykdommer forårsaker ikke invaderende mikrober feber og betennelse. I stedet fører genetiske endringer (mutasjoner) til at det medfødte immunsystemet aktiveres uten grunn, og forårsaker ukontrollert betennelse.

Autoinflammatoriske sykdommer begynner vanligvis i barndommen, ofte fra fødselen, og er livslange tilstander. De genetiske mutasjonene kan overføres fra foreldre til barna, noe som fører til flere tilfeller av sykdom i en utvidet familie.

Autoinflammatoriske sykdommer er forskjellig fra autoimmune sykdommer, som f.eks multippel sklerose, som er forårsaket av defekter i det adaptive immunsystemet, en annen arm av immunresponsen.

Det finnes en rekke ulike autoinflammatoriske sykdommer, ofte forårsaket av ulike genetiske mutasjoner.

Hvordan behandler vi autoinflammatorisk sykdom?

Autoinflammatoriske sykdommer kan ikke kureres, og behandling er vanligvis for å lindre symptomer under et angrep. Pasienter behandles ofte med høye doser av kortikosteroider, en bred børste tilnærming for å undertrykke immunsystemet.

Autoinflammatoriske sykdommer er også ganske sjelden, som tidligere har gjort det vanskelig å utvikle spesifikke behandlinger.

Fordi autoinflammatoriske sykdommer vanligvis er assosiert med overflødig produksjon av cytokiner, behandles de noen ganger med såkalte biologiske midler – antistoffer som tørker opp disse overflødige cytokinene.

Disse er vanligvis antistoffer mot cytokinene tumor nekrose faktor (TNF) eller interleukin-1.

Men biologiske midler er dyre, og kan ha signifikant bivirkninger.

Uten å vite årsaken til en inflammatorisk sykdom, er behandling en prøving og feiling prosess; et stoff som fungerer for én person, fungerer kanskje ikke for en annen.

Antistoffer mot molekylet TNF (over) kan brukes til å behandle overflødig betennelse. fra www.shutterstock.com/StudioMolekuul

Kan genetisk testing hjelpe?

Oppdagelsen av mutasjoner i gener som forårsaker autoinflammatoriske sykdommer har ført til utviklingen av genetiske tester for å hjelpe diagnosen.

Noen mennesker med autoinflammatorisk sykdom har imidlertid ikke en endring i en av de kjente sykdomsfremkallende genene.

Så våre forskere har etablert Australian Autoinflammatory Disease Registry for å identifisere andre genetiske årsaker til autoinflammatoriske sykdommer.

Hvordan vi fant ut om den underliggende mekanismen

Mens NIH-forskerne lette etter en årsak til den amerikanske familiens sykdom, spilte en annen del av historien ut i Australia.

Vi så på rollen til mastercytokinet TNF, som kontrollerer mange aspekter av kroppens inflammatoriske respons, og partneren RIPK1.

Vanligvis har kroppen mange kontroller og balanserer for å sikre at disse molekylene er tett kontrollert.

Men vi jobbet med amerikanske forskere som fant en kritisk mutasjon i genet som koder for RIPK1. Vi fant ut at denne mutasjonen, som førte til endringer i bare én aminosyre, var nok til å overlade partnerens TNF til en elitemorder.

Det var dette som utløste den ukontrollerte betennelsen bak den amerikanske familiens sykdom.

Teamet vårt kalte denne tilstanden CRIA syndrom (spaltningsresistent RIPK1-indusert autoinflammatorisk syndrom).

Så hva betyr dette?

Å forstå den molekylære mekanismen som CRIA-syndrom forårsaker betennelse gir oss en mulighet til å komme til roten av problemet, og å tilby et alternativ til eksisterende behandlinger.

For denne amerikanske familien kan behandling med et middel som hemmer den defekte RIPK1 være et skreddersydd alternativ.

Til slutt bekrefter oppdagelsen av CRIA-syndrom nå at RIPK1 kan spille en viktig rolle i å regulere betennelse hos mennesker. Så det kan også spille en rolle i langt mer vanlige menneskelige sykdommer, som kolitt (betennelse i tykktarmen), revmatoid artritt og hudtilstanden psoriasis.

Om forfatteren

John Silke, leder, infeksjon, betennelse og immunitetstema, Walter og Eliza Hall Institute og Najoua Lalaoui, postdoktor ved inflammasjonsavdelingen, Walter og Eliza Hall Institute

Denne artikkelen er publisert fra Den Conversation under en Creative Commons-lisens. Les opprinnelige artikkelen.

bøker_helse